《怒火英雄》以抗战时期的上海孤岛为背景。日本特务石原秘密推行“以毒养战、以毒制华”的毒化政策，向中国倾销鸦片。他借上海滩帮会老大关秉义与袁家之间的世仇挑起争斗，企图趁乱控制帮会，为鸦片交易提供掩护。
袁家两兄弟由此陷入国仇与家恨、尊严与金钱的艰难抉择。袁帅在地下党员薛立群的引导和帮助下，逐渐识破石原的阴谋，决心投身抗争；袁也却沉迷于财富和社会名利，沦为石原贩毒的帮凶。他不顾一切地铲除异己，甚至害死了阻碍自己的薛立群和母亲杨彩霞。袁帅发誓为他们报仇，兄弟二人也因此被血缘与仇恨撕裂，最终站到了彼此的对立面。
热血青年袁帅与立誓不参与毒品交易的富家千金关爽组成代号“判官”的秘密扫毒行动组，暗中摧毁鸦片工厂，打击销售点和运输渠道，诛杀卖国投敌的大毒枭。为迷惑袁也和石原，他们故意示弱，默默承受敌人的一次次凌辱，最终与新四军主力协同作战，摧毁了敌人的鸦片运输专列。
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