世纪之缘讲述了一段跨越时代、牵连两代人的爱恨纠葛。民国时期，陶瓷大亨龙家的二少爷龙柏华与戏班花旦崔怡青相遇相恋。尽管遭到家人反对，两人仍私定终身，并以《上邪》立下誓言。然而战争骤然来临，龙柏华却以“婊子无情，戏子无义”为由离开崔怡青，背弃了昔日的海誓山盟。深受打击的崔怡青因爱生恨，不仅背叛了曾经的誓言，还诅咒龙家后人，让他们为无情无义付出代价。
多年以后，龙柏华的孙子龙念祖因好奇爷爷的身世，开始追查那段被尘封的往事。在调查过程中，他结识了美丽的警官郝佳佳，两人的关系逐渐亲密。然而，随着真相一点点浮出水面，他们的感情也面临重重危机。崔怡青当年的诅咒，是否真的已经降临到龙家子孙身上？
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