《惊声尖笑4》中，经历好友去世及一连串悲惨、恐怖的遭遇后，辛蒂·坎贝尔（Anna Faris 饰）决定重新开始生活。她来到一栋闹鬼的房子里，受雇照料一位行动不便的老妇人。性格笨拙却心地善良的辛蒂屡屡好心办坏事，令老妇人接连遭遇灾祸。与此同时，鬼屋中一个因遭人杀害而无法安息的男孩不断现身，请求辛蒂帮助自己找出真正的凶手。
住在隔壁的汤姆·瑞恩（Craig Bierko 饰）是一名不得志的父亲，周末时与一双儿女相伴。随着彼此接触增多，汤姆和辛蒂逐渐坠入爱河。然而，地球很快遭到恐怖外星人的入侵，对方企图彻底消灭人类。面对接踵而来的危机，辛蒂和汤姆将如何逃出生天？
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