《横冲直撞好莱坞》中，何宇明（黄晓明 饰）始终专注于工作，努力攒钱，只为迎娶远在洛杉矶的女友。没想到，等来的却是女友提出分手的消息。满心疑惑的他决定亲自前往洛杉矶，当面问清缘由，于是报名参加了名为“好莱坞冒险之旅”的旅行团。
旅途中，何宇明遇见了资深影迷方大伟（佟大为 饰）和旅行团导游赵薇薇（赵薇 饰）。三人原本相处融洽，却不知道从踏入旅行团的那一刻起，便已经被卷入一场阴谋。转眼之间，他们从默默无闻的普通人变成了遭警方跨国追捕的走私通缉犯。为了洗清嫌疑、揭开背后的真相，三人被迫踏上逃亡之路。
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