影片赶牲灵以陕北民歌赶牲灵的创作诞生为原型，讲述了赶牲灵的张德义与乡官马贵祥之女马翠翠之间纯真却历经磨难的爱情。张德义重情重义，翠翠则心灵手巧、贤良淑慧。两人自幼相识，在黄土高原的蓝天白云下许下相伴一生的誓言。然而，初恋的甜蜜很快被现实的困境冲淡。马贵祥替经商的舅舅担保借款，舅舅却突然失踪，债主登门索债，马贵祥面临牢狱之灾，甚至连翠翠的妹妹马艳艳也受到牵连。
为了救出翠翠的父亲，张德义带上母亲压箱底的全部积蓄作为本钱，日夜奔波，足迹遍及晋、陕、蒙。没想到，嗜赌的寇明宝经挂面厂老板艾有财引诱，偷走德义的钱袋后逃之夭夭。走投无路之际，张德义得到大车店老板和驼队师傅张崇的帮助，再次踏上赶牲灵的旅途。不料驼队途中遭遇沙里飞一伙土匪，张崇不幸遇难，张德义也身受重伤，被兄弟虎娃背回大车店玉兰家养伤，而还债期限已然到来。
危急关头，艾有财的儿子艾文宝替马翠翠家还清了债务。以为德义已经死在赶牲灵途中、心灰意冷的翠翠，最终选择嫁给艾文宝，以此报答他的援助。婚礼当天，马贵祥哭得像个孩子。婚后的翠翠与艾文宝前去探望病重的德义母亲，却意外撞见匆匆归来的张德义。经历生死离散的德义与虎娃，重新踏上赶牲灵的人生道路。在那个年代的陕北大地上，他们的命运交织成一段至美的情感，而这份独特的美，也始终回荡在赶牲灵的歌声之中。
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