《惊声尖叫4》讲述了威兹堡命案过去十年后的故事。作为当年惨案的幸存者，悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔 Neve Campbell 饰）历经常人难以想象的痛苦与磨难，终于逐渐走出阴影。她将那段不堪回首的经历写成书，并被改编成系列电影，一时间声名大噪。全国签售会的最后一站，悉妮回到了故乡威兹堡，却没想到厄运再次降临。就在前一晚，两名年轻女孩在家中惨遭鬼脸杀手杀害，而悉妮的车厢里也被发现了一把带血的刀子。警长戴维（David Arquette 饰）对此高度重视，与妻子盖尔（Courteney Cox 饰）分别展开调查，试图找出真正的凶手。
与此同时，悉妮的表妹吉尔（Emma Roberts 饰）和她的朋友们也接连收到陌生人的死亡来电。随着鬼脸杀手再度现身，新一轮血腥屠杀就此拉开序幕。
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