《X档案第五季》延续上一季的故事。穆德发现自己曾被欺骗后，及时意识到事情有误，并与史考莉联手设局，试图潜入一个“普通FBI特别探员不该进入的地方”，搜集关键资料。随着剧情推进，一群没有被彻底改造的混血外星人联合起来，对抗殖民阴谋；而“辛迪加”组织背后的计划也逐渐浮出水面，穆德再次一步步接近真相。
史考莉遭绑架后，子宫被人移除，但本季她却迎来了自己的孩子艾蜜莉。穆德前女友的出现，也让穆德与史考莉之间的关系面临重大考验。为了配合电影上映，制作团队在本季加入了新的角色和相关内容，还邀请两位知名科幻小说家参与创作，客串编写了两集剧本，其中一集更以喜剧风格呈现。季末，吸烟人将所有X档案卷宗付之一炬。
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