《怪化猫：火鼠2025》讲述了《剧场版物怪：唐伞》的激战结束不久后，卖药郎（神谷浩史配音）再度现身，并来到大奥内庭的故事。经历此前的变故后，大奥正陷入动荡。名门出身的大友牡丹（户松遥配音）接替歌山，成为新任总管，并开始实行严苛而力求平衡的管理方式。随着高压政策不断推进，她与曾受天皇（入野自由配音）宠幸的资深花魁富贵（日笠阳子配音）之间的矛盾逐步升级，彼此的裂痕也越来越深。
天皇的妻子有希子皇后（种崎敦美配音）即将为皇子选定监护人。就在这一关键时刻，一场突发事件彻底改变了富贵的命运：她生下一个被视为不祥之子的婴儿。年长重臣大友（堀内贤雄配音）将这个孩子视作威胁，使富贵成为权谋阴谋的目标。在男权体制构筑的权力网络中，各方利益相互冲突，掩盖真相的手段也逐渐失控。与此同时，大奥内接连发生诡异事件，有人毫无缘由地自燃，转瞬间化为灰烬。卖药郎怀疑这一切与物怪有关，于是展开调查。然而，他所面对的，似乎是一种神秘且不断变化的群体性……
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