影片银案迷踪将故事置于晚清光绪年间。岭南庆州府突发百年罕见的特大瘟疫，无数百姓因此丧命。消息传入京城后，西太后下令任命军机处大学士、户部尚书吴一铭为钦差大臣，前往岭南视察灾情、安抚灾民。
吴一铭抵达庆州，走访灾民、查问疫情之际，得知当地有一位医术高明的世医老吉，常年救济百姓，几乎药到病除。与此同时，庆州还出现了一名行踪神秘的女侠。一天，女侠前往含冤离世的父亲坟前祭奠，途中偶遇一伙劫匪正在打劫一辆印有老吉药铺字样的镖车。她出手相助，击退劫匪，却发现镖师已中剑身亡，现场还遗留着数车白银。
女侠循着线索来到庆州府街头，找到了老吉药铺的老板老吉。此时吴一铭的到来，令知府孙子玉坐立难安。原来，孙子玉早已与药铺老板贺天章勾结，私吞朝廷拨下的二十万两赈灾白银，并将这笔银子上贡给京城一个名为主公的人。为了防止女侠将贡银失踪的真相告知吴一铭，孙子玉采纳贺天章的建议，设下引蛇出洞之计，企图逼女侠现身。不料，孙子玉的手下……
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