《十大奇冤》的故事发生在明朝中叶。锦衣卫杨傲（彭敬慈 饰）和御医李鹤龄（黄志忠 饰）原是同门师兄弟，然而杨傲爱上了师兄的未婚妻霓裳（吕一 饰），竟设计诬陷李鹤龄奸杀慧妃。为了救下李鹤龄，霓裳被迫嫁给杨傲，李鹤龄也只能离开故乡，辗转来到山西原仓县，开设医馆谋生。
多年以后，一桩离奇案件让李鹤龄结识了原仓县令刘福星（张卫健 饰）。两人意气相投，携手侦破了一宗又一宗疑案。在调查一桩命案时，他们找到杨傲手下范泰（房振华 饰）的情妇，并从她口中得知了当年杨傲陷害李鹤龄的真相。为洗清冤屈，李鹤龄上京面见皇帝（宗峰岩 饰），请求为自己平反，也得到了旧爱霓裳的全力相助。恼羞成怒的杨傲杀死了霓裳，李鹤龄遂与刘福星联手，将这个作恶多端的罪魁祸首除掉。事后，李鹤龄谢绝御医首席之职，和刘福星一同重返江湖。
