《不能失去你》讲述了一个特殊家庭中的情感故事。飒爽美丽的曲多多（海清饰）是某剧团的青年演员。三年前，她为了爱情嫁给少刚，没想到婚后不久丈夫便出国留学。独自住在丈夫家中的多多，与公公老段（许忠全饰）相依为伴。老段是剧团退休灯光师，生活和家庭的牵绊让这对年龄相差悬殊的公媳既像家人，也像朋友。
曾经追求过多多的仇虎（赵毅饰）始终没有放弃这段感情，甘愿留在段家帮忙。一直坚守爱情的多多，却意外发现丈夫出轨，曾经坚定的信念也随之失去了意义。面对离婚这一事实，这对没有血缘关系的“父女”不得不共同面对痛苦的选择。为了筹钱给老段买新房，多多拜托仇虎帮自己多接演出，没想到两人之间又掀起了新的情感波澜。忠厚的老段舐犊情深，心疼地看着自己疼爱的“女儿”在充满磨难的人生中，再度振翅高飞。
