《鸡毛蒜皮没小事》讲述了某城市一处院落中，张家与李家两户人家的邻里故事。两家相识多年，共住在同一个屋檐下，感情深厚，平日里遇到麻烦也会彼此帮忙。然而，长期相处难免产生摩擦，生活中的大事小情常常让两家人陷入争执。
张大爷耳朵不好，做事又有些糊涂，家里的大小事务基本都由张大娘说了算。张大娘精明细致，把一家人的生活安排得井井有条，却也难免显得有些斤斤计较。她整天为两个儿子操心，尤其盼着早日抱上孙子，可愿望始终没能实现。夫妻俩还总觉得李家人精明难缠，不能轻易招惹；而李家人对张家的一些做法同样颇有意见。两家人有时亲密得像一家人，有时却会因为一点鸡毛蒜皮的小事闹得不可开交。
张家大儿子洪宝在工商局工作，性格随和圆滑，既不愿违逆母亲，也总是顺着妻子，得过且过地维持着日子。大媳妇诗琴一直梦想成为白领，整日奔波于人才市场，对生儿育女和家庭生活无暇顾及，让张大娘又生气又着急。后来，诗琴终于如愿成为职业女性，却因此更加疏于照料家庭，引发家人的不满。与此同时，她与李家的大女儿因工作产生联系，两个同样要强的女人在职场和生活中频频较劲，明争暗斗、互相攀比，也让两家人头疼不已。
