《母仪天下》讲述了西汉宣帝时期的后宫故事。王夫人和淳于夫人原本都是宫中的女医，却被卷入他人的算计，最终一个选择自尽，另一个被问斩。淳于夫人的女儿淳于瑶（桑叶红 饰）亲眼目睹母亲与姐姐惨死，因此将这份深仇埋在心底，并迁怒于王夫人的女儿王政君（袁立 饰）。
十五年后，昔日的两个小女孩都已出落成亭亭玉立的少女。王政君与改名为傅瑶的淳于瑶一同被选为家人子，和她们同期入选的还有冯媛（孙茜 饰）、王昭君（白庆林 饰）以及李元儿（石小群 饰）。一次偶然的相遇中，五人遇到一位老妪。老妪预言，她们之中将诞生一位皇后。自此，五个女孩各自怀揣心事，踏上了充满变数的宫廷之路。皇后之位最终花落谁家？多年前的仇恨，又能否真正化解？
