《摩登50》讲述了刘美美和刘丽丽这对双胞胎姐妹的故事。年轻时，她们都是小镇上人尽皆知的漂亮姑娘，却因为一件不愿再提起的往事，至今形同陌路。如今，姐妹俩的孩子都已到了成家的年纪，她们之间尘封多年的故事也重新拉开了序幕。
这一切始于刘美美准备移民。她和苟富贵育有一儿一女，女儿存惠嫁给了美国人，原本打算接父母去美国养老，也顺便帮忙照顾外孙。移民手续已经办妥，可一家人却迟迟没能成行。存民的车模女友妮妮突然怀孕，并提出要房子的要求，而刘美美渐渐察觉，这场怀孕风波似乎并没有表面上那么简单。
假孕事件好不容易平息，远在美国的女儿又闹起了离婚，还把一句中国话都不会说的混血外孙子送回了刘美美家。面对突如其来的照料任务，美美和富贵忙得不可开交。短短几个月的相处中，他们与这个洋外孙子之间发生了许多令人啼笑皆非的故事。
