惊天东方号的故事发生在2002年初夏，一场针对中国皇陵的国际走私与恐怖行动悄然展开。正邪双方交锋之际，犯罪集团副首脑美奈子落入公安部反劫持小组成员徐枫（王诗槐饰）手中。数月后，集团首脑申克动用重型武装，劫持了从中国开往莫斯科的东方国际列车，数百名中外旅客被困为人质。
多次交涉无果后，反劫持负责人宇文长延（石凉饰）展开营救行动。然而，突击队员接连遇害，部分人质也惨遭申克杀害。为保全更多人的性命，警方被迫释放美奈子，并将1500万元赎金交给潜伏已久的恐怖分子朱立安（徐锦江饰）。赎金到手后，一场酝酿多时的恐怖阴谋再次启动，安计划将申克和整列火车一同炸毁。唯一掌握这一秘密的人，竟是徐枫的妻子苏颖（王姬饰）。当警方获悉情报时，最后的营救机会已经失去……
