《我的媳妇是女王》讲述了李开心（霍思燕饰）与汤帅（雷佳音饰）相遇相恋的故事。两人虽然情投意合，却因家庭背景悬殊，遭到汤帅母亲安琪儿（顾艳饰）的强烈反对。为了和李开心在一起，汤帅不顾母亲阻拦，放弃即将继承的财产，选择净身出户，与李开心共同组建家庭。
没过多久，汤家的家族企业因遭遇金融危机宣告破产，安琪儿失去所有依靠，无处可去，只得投奔汤帅。面对曾经反对自己的婆婆，李开心依然热情收留了她，并耐心地给予劝导和安慰，最终帮助安琪儿重新找回生活的意义。
与此同时，大梅（王晓卯饰）怀孕后，将全部心思都放在腹中的孩子身上，渐渐忽略了丈夫李涛（邢瀚卿饰），也让李涛的秘书有了趁虚而入的机会。
