《大汉巾帼》取材于长沙马堆秘史，故事发生在秦末汉初的楚汉战争时期。战火纷飞之际，刘邦麾下大将利苍身负重伤，意外闯入云梦泽畔的风镇。他的到来，彻底改变了村中几名青年男女的命运。
少女辛追救下昏迷中的利苍，临终的父亲又将她托付给这位将军。转眼之间，她从平凡少女成为将军夫人。邻家少年符申始终追随并守护辛追，后来走上江湖，成为一名侠客；妓女南施则因被刘邦看中，逐渐陷入追逐名利的欲望之中。
辛追凭借过人的智慧为利苍出谋划策，助他拜将封侯。然而，显赫官场背后暗藏着无数陷阱与诱惑，这对夫妻也因此几度经历生离死别。辛追坚强而独立，可是在乱兵手中救下她、亲眼见证她生下孩子，并陪伴她走出病痛与失意的人，却始终不是她的丈夫，而是痴情守候在身边的符申。面对符申炽烈而执着的感情，辛追既动摇又惶恐，最终选择逃离，以“一真道姑”的身份重新开始。
化身一真的辛追为刘邦出谋划策，肃清宫闱、平定天下，竭力拯救百姓于战乱之中，却意外招来另一段情债。刘邦对孤高清丽的“一真”一见倾心，认定她是自己一生唯一的真爱。即使后来得知她是利苍的夫人，他仍不肯收回爱慕之情，并将素纱禅衣赐予她，留下千年惊叹。
符申、利苍、刘邦，一个个男人相继为辛追倾倒，也让南施妒火中烧。她发誓终有一天要将辛追踩在脚下，并凭借美貌把男人当作攀升的阶梯，最终坐上长沙王夫人的位置。为达到目的，她在战场上毒死利苍，将辛追新婚不久的儿子困死在空城之中，还不断挑拨符申与辛追之间本就沉重而复杂的感情，使两人在绝望中彼此伤害。随着南施的怨毒、宫廷的血腥、战争的残酷与江湖的险恶接踵而来，辛追这个孤独的女人也被一步步逼入血雨腥风的噩梦之中。
