《北上广不相信眼泪》讲述了潘芸（马伊琍饰）和赵小亮（朱亚文饰）的故事。两人都是职场中的优秀干将，因性格投契走到一起，并结为夫妻。后来，赵小亮阴差阳错地进入了潘芸所在的公司。为了避免感情影响工作，他们决定对外隐瞒夫妻关系，却也因此闹出了不少啼笑皆非的趣事。
随着时间推移，潘芸和赵小亮在未来规划上逐渐产生分歧。他们都希望对方能够有所让步、回归家庭，却又舍不得放弃各自在职场上的大好前途。长此以往，两人的感情开始出现裂痕。偏偏就在此时，潘芸怀孕了，这个孩子非但没有缓和夫妻关系，反而引发了更多争吵与矛盾。面对事业与家庭的两难选择，潘芸和赵小亮最终会走向何方？
