《缉毒先锋》讲述了边境警方追查跨国贩毒集团的故事。一次原本胜券在握的抓捕行动意外失败，警方卧底大发不幸牺牲。临终前，他传回情报，称境外蓝花社毒贩集团正将中国边境作为运输通道，策划进行一场数量创亚洲历史之最的海洛因交易。
罗山公安局局长方国安高度重视这份情报，立即部署警力，严阵以待。然而在筹备新行动的过程中，警方发现越来越多的证据表明，禁毒大队代理大队长叶春生正是毒贩安插在警方内部的内鬼。面对确凿证据，方国安下令秘密拘捕叶春生。得知身份暴露后，叶春生仓皇逃亡，不仅突破警方的重重围捕，还救走毒贩小钢炮，最终越境出逃。
叶春生成为内鬼的丑闻曝光后，罗山公安局承受巨大舆论压力。对真相毫不知情的叶春生妻子杜小梅和儿子叶明亮也因无法承受周围人的指责，只得离开家乡，前往省城云都艰难谋生。警队战友王建军始终不相信叶春生是内鬼，也不忍看着善良的杜小梅母子受苦。他在禁闭期间坚持己见并违反纪律，最终被警方开除。交出警服和警徽后，王建军发誓即使作为普通公民，也一定要查出真正的内鬼。
在省厅直接指挥下，罗山警方经过长期侦查，已经掌握了部分贩毒通道的情报。然而叶春生的逃脱使这些情报失去价值，也让毒贩的阴谋有了成功的可能。省厅领导于是派禁毒局干员杜曼丽督导案件侦查并亲自坐镇指挥，同时从武警方面派出陈浩东执行卧底任务。陈浩东将利用警方掌握的线索冒名顶替，顺藤摸瓜查出毒源和毒枭，彻底摧毁这张庞大的贩毒网络。
