《华容道2下一个是谁》的故事发生在2006年初冬，中国西部某省边阳市。公安局长赵伟东（田小冰饰）精明干练，任职期间辖区一直平静安宁。然而，主管市政建设的副市长高中信上任首日，在世纪广场落成剪彩仪式上突然遭到枪击。负责现场安保的赵伟东挺身而出，替高副市长挡下两枪。令人疑惑的是，射来的子弹并非出自同一支枪。
赵伟东让刑警队长宋杰（田征饰）从高中信着手调查。没想到五天后，高中信从省城返回边阳市途中又遭遇车祸身亡。相隔仅五天的枪击案与车祸，使他的死因引发种种猜测，案情也愈发扑朔迷离。警方通过现场遗留的弹壳查出，其中一颗子弹与十六年前黄志强使用的子弹有关，而黄志强当年在被警方包围时已经饮弹自尽。
案件调查陷入僵局之际，警员毕大海意外发现一部手机。警方顺着手机找到机主时，却发现对方已被杀害。随着线索一次次浮现，又一次次突然中断，整个案件仿佛笼罩在重重迷雾之中。宋杰带领杜晓琪（薛薇饰）、毕大海等人顶住重重阻力展开追查，最终缉拿误杀高副市长的真正凶手，将其绳之以法，还原了高中信的清白。
