《一锁五十年》是一部兼具理想色彩与现实困境的轻喜剧，讲述了县级文化馆职员何不鸣的生活经历。何不鸣为人憨厚孝顺、淡泊名利，长期负责文化馆里不受重视的老年朗诵班。
故事开始时，何不鸣那位瘫痪了十几年的父亲即将离世。为了满足父亲临终前想见未来儿媳妇一面的心愿，他一厢情愿地请单位同事、会计夏羽帮忙解围，没想到弄假成真，原本冷若冰霜的夏羽最终真的嫁给了他。家中办丧事时，何不鸣因无力缴纳单位集资款，反而意外躲过了随后发生的集资款被骗事件。文化馆陷入财务危机，他也即将面临下岗，却在阴差阳错之下被推上代理馆长的位置。
文化馆走投无路之际，神秘人士指定向其投资十万元。面对众人用这笔钱弥补集资款损失的要求，何不鸣却独自作出决定，将钱用于修缮那面支撑文化馆多年的危墙。这个看似不合时宜的选择，反而赢得了投资人的认可，对方还承诺继续追加投资。然而，就在众人欢欣鼓舞之时，何不鸣又毅然放弃了巨额馈赠，宁愿接受下岗，也不肯违背自己始终坚守的诚信信条。
生活的艰难和金钱的诱惑接踵而来，但何不鸣始终不愿卖掉祖屋。为了守住信用，父亲曾将院子里的两间房锁了五十年。到了何不鸣和哥哥这一代，他们仍决定继续守下去，直到真相揭开、云开日出。
文化馆暂时歇业后，老年朗诵班却没有解散。何不鸣与老人们彼此理解，也对他们作出了承诺。对这些走到生命最后一站的老人而言，朗诵班是寄托精神的家园，何不鸣决心和他们一起将这个家园建立起来。朗诵班后来成为由他个人负责的馆外项目，老人们饱含深情的朗诵还在他的婚礼上感动了所有来宾。
最终，老年朗诵班取得成功并引发轰动，演出邀约接连不断，从县城走进省城，又走向全国，文化馆也因此迎来了新的生机。那栋被锁了五十年的老房子究竟隐藏着什么秘密，也在何不鸣下岗后的艰难生活以及组织老人们创作、排练的过程中逐步揭开，并最终得到了解答。
