《大屋下的丫鬟》以民国初年的江州为背景。江州某学堂学生苏文慧（佟丽娅饰）因家中遭逢变故，被迫卖身，成为临溪首富百德堂的一名丫鬟。
百德堂的女主人楚念琪身患绝症，却极力隐瞒病情。她原本打算将家业传给女儿雪韵（高英饰、海陆饰），同时还要提防丈夫陈天衡（赵文瑄饰）觊觎家产。雪韵无法忍受百德堂封闭、腐朽且充满争斗的生活，决心离开这座大屋，追寻自由与光明。
在危机重重的宅院中，雪韵与苏文慧带领丫鬟芍（于峻饰）、荔（李玥饰）和菊（袁姗姗饰）展开艰难抗争。她们在生活的磨砺中逐渐懂得自尊与自爱，也明白只有掌握知识，才能真正改变自己的命运。经过苏文慧等人的努力，楚念琪终于意识到新时代不可阻挡，并与她们联手挫败陈天衡的阴谋，将百德堂交给女儿。北伐胜利之际，重获自由的丫鬟们冲破束缚百德堂百年的封建枷锁，将这座大宅改建为女子学校——百德女校。
