《杜公馆》将故事置于旧上海滩。十里洋场的繁华之下，帮派之间暗潮汹涌，时时上演着你死我活的厮杀。杜月笙效命于黄金荣，凭借出生入死、屡立奇功赢得重用；他讨好黄夫人，获得对方欢心，又处处庇护手下，收拢人心。面对危局，他沉着冷静、调度有方，甚至单刀赴会闯入兵营，以性命救出黄金荣，自此声名大振，并与黄金荣以兄弟相称。
然而，杜月笙表面沉稳，内里却心机深沉、手段狠辣。他私自放走黄金荣垂涎的艺女艳阳春，却把艳阳春的情夫投入大牢；妻子生日之际，又弄瞎妻子旧情人的双眼，一切都在不动声色间完成。后来，杜私放艳阳春的事情败露，为应付黄金荣追查艳阳春的下落，他结识了艳阳春的徒弟韩雪芳。经人介绍，杜月笙再次娶妻，却又渐渐倾心于韩雪芳。
杜月笙成立中汇银行，修建杜家祠堂，并广邀南北名伶举办堂会助兴。就在此时，艳阳春进疯至共舞台，韩雪芳心灰意冷，决定离开上海，杜月笙只能与她含泪惜别。纵横江湖多年、叱咤风云的杜月笙，最终也只能感叹，自己虽能掌控风云，却始终留不住美人的心。影片借此揭露旧上海十里洋场黑恶帮派的残暴与危害，以及旧社会弱肉强食、人吃人的残酷现实。
