《大宅门1912》的故事发生在辛亥革命成功之后，时代风云变幻，而白家大宅门里的纷争依然未曾停歇。为了即将出生的孩子，七爷白景琦（陈宝国 饰）夹在二奶奶（斯琴高娃 饰）与杨九红（何晴 饰）之间，始终左右为难。
山东济南府的黑七堂即将开张，白景琦却与当地青帮老大高静阶（郭德纲 饰）结下梁子，随之陷入重重危机。与此同时，他从杨九红的哥哥杨亦增（梁天 饰）口中得知九朝阿胶秘本的消息，并打算设法将其收入手中。然而，这份秘本早已成为土匪和黑帮争相觊觎的目标，稍有不慎便会引火烧身。
另一边，白景琦多次出手相助，帮助刺杀袁世凯未遂的田子行（王志飞 饰）脱身，因此与出身行伍的堂姐夫路达义（范雨林 饰）关系日益紧张。就在局势愈发复杂之际，他结识了路达义旅居海外多年的妹妹路青青（张歆艺 饰）。路青青开朗单纯、敢说敢做，二人在一次次并肩涉险中逐渐产生感情。
动荡年代里，家族恩怨、江湖争斗与儿女情长交织在一起，大宅门的故事仍在继续上演。
