《老闺蜜》讲述了某街区五位性格迥异、背景不同的老太太，各自过着平静却并不轻松的晚年生活。梅姨经营着一家咖啡馆，儿子的离世始终是她心中无法抹去的伤痛，而服务员小雪的到来，也彻底打乱了她原本的生活。宋老师每天忙忙碌碌，把日子安排得井井有条，却常常在不经意间给女儿增添烦恼。刚搬来的刘大夫试图强行改变儿子的生活，让儿子备受压力。身为当地土著的红姐虽然衣食无忧，但儿女的婚事一直是她最大的心结。艾琳被视为街区“女神”，内心深处的孤独却只有自己最清楚。
一次“健康讲座”让五位老人相识，她们在与骗子斗智斗勇的过程中逐渐建立起深厚情谊，成为彼此相伴的“老闺蜜”。此后，五人相互扶持，以乐观的态度共同面对生老病死等人生难题。为了帮助彼此，也为了帮助更多人，她们决定抱团养老，开办一家属于老年人的“乌托邦”。尽管一路上经历了种种挫折，她们始终选择用达观的心态笑对生活，并最终携手前往心中的圣地泸沽湖。
