《大管家》以辛亥革命后、袁世凯称帝前夕的南京为背景。阴云笼罩之下，顾楚生参与刺杀袁世凯的行动失败，被迫踏上逃亡之路，阴差阳错成为文家的大管家。原本想借此机会与妻子重修旧好的他，却因此离愿望越来越远。王晓曦对顾楚生17年来弃家不归早已积怨深重，而顾楚生进入文家后，又与文家大小姐文学宁逐渐产生感情，使她在嫉妒与怨恨中越陷越深。
此时，革命局势风云变幻，民族工业艰难起步，金陵几大家族之间的商战也初露锋芒。王家当家人王晓曦、文家大管家顾楚生、文家大小姐文学宁，以及文家的世仇巨商林希贤，因家族利益和错综复杂的情感纠葛卷入南京商界的激烈争斗，一场血雨腥风由此展开。
对丈夫爱恨交织，又不愿家族荣耀毁于一旦，王晓曦选择与虎谋皮，联合林希贤打击文家，却最终引火烧身，走上不归路。顾楚生一方面因愧对妻子而无法释怀，另一方面又渴望开启新的生活，在两个女人之间艰难徘徊。为了民族大义，他选择忍辱负重。文学宁则从曾经的天真烂漫，在血与火的磨砺中逐渐变得果断强硬，最终承担起家族兴亡的重任，成为新一代的大管家。
