《恶作剧2吻》延续《恶作剧之吻》的故事。结尾时，IQ200的江直树（郑元畅）在父母和湘琴（林依晨）好友们的撮合与推动下，终于接受了这个曾让自己平静生活变得一团糟的女孩。两人携手化解江父面临的企业危机，感情也进一步升温，最终步入婚姻殿堂。本剧围绕两人的婚后生活展开，并穿插他们身边好友的爱情故事。
成为人妻后，湘琴虽然下定决心尽快适应新的身份，却依然迷糊冒失。想到丈夫将来会成为一名优秀的医生，她决定努力当上护士，但对她而言，读书始终是一件苦差事，也让这对新婚夫妻的感情经历了不少趣味横生的波折与“危机”。与此同时，湘琴的好友纯美（杨佩婷）和男友阿布（炎亚纶），以及在湘琴父亲餐馆打工的阿金（汪东城）与来自英国的女交换生克里斯廷（瑞莎）之间，也分别展开了一段段一波三折的恋情。
