《伟大的卡鲁索》讲述了男高音歌唱家恩里科·卡鲁索（1873—1921）的一生。影片描绘了他与家乡那不勒斯的穆塞塔相爱，后来又爱上多萝西——一位大都会歌剧院赞助人的女儿。然而，在两个女人的父亲眼中，卡鲁索都不是理想的伴侣：前者无法接受他以歌唱为业，后者则嫌弃他出身农民。
来到纽约后，卡鲁索同样难以获得贵族阶层的认可。在他们看来，他身材矮小、胸膛圆润，性格感情丰富却缺乏教养，唯有那洪亮而独特的歌声最终令他们改变看法。影片贯穿着卡鲁索对人生与歌唱的感悟：男人没有声音，声音有男人。他无法成为自己渴望成为的人，因为命运让他必须在别处歌唱，甚至在母亲去世的那一天也未能陪伴身边。全片中，马里奥·兰扎与来自大都会歌剧院的明星们共同演唱，呈现了卡鲁索传奇而充满遗憾的一生。
