《美国女孩》讲述了2003年的故事。移民美国五年后，莉莉罹患乳癌，只得带着两个女儿芳仪和芳安从洛杉矶回到新店，与多年疏离的丈夫宗辉重新团聚。由于中文能力不足，芳仪在学校的成绩大幅落后，还被同学取笑为美国女孩。面对母亲的病情，她既无助又叛逆，最大的愿望便是回到美国。
一心担忧癌症恶化的莉莉，始终无法理解芳仪的种种反抗，母女之间的冲突也不断升级。文化差异、经济压力与疾病阴影交织在一起，让这个家庭的关系愈发紧张。直到SARS期间，小女儿芳安被医院隔离，矛盾终于推向顶点。原本濒临分崩离析的家庭，在这场突如其来的疫情中被迫正视彼此积压已久的心结，也因此获得重新开始的机会。
