《上帝也疯狂2》将故事放在远离现代文明的卡拉哈里沙漠。这里的居民有着独特的生存智慧，靠自己的方式应对干旱环境。卡拉哈里人奇哥（N!xau 饰）外出寻找食物时，他的两个年幼儿子奇沙和奇尔被车厢上的露水吸引，意外爬上了一辆偷猎者的卡车，随后在偷猎者毫不知情的情况下被带走。为了找回孩子，奇哥不得不踏上漫长的追寻之路。
与此同时，来自美国的法学博士安泰勒（Lena Farugia 饰）接受一名突发奇想的飞行员邀请登上飞机，却因恶劣天气与动物学家马歇尔（Hans Strydom 饰）一同被困在沙漠深处。两人虽都拥有博士学位，却分别专长于法律和动物学，面对荒野求生却是安泰勒更加手足无措，她接连不断的慌乱表现，也让这场沙漠历险增添了不少轻松笑料。
此外，古巴战士和非洲士兵分别为各自阵营作战，一把枪在两人之间来回易手，他们也轮番成为对方的俘虏。几条看似毫无交集的线索，最终在沙漠深处的动物天堂交织在一起，众人和动物共同演绎出一段温馨诙谐的冒险故事。
