《伊人再见》讲述了梨园子弟小陈的故事。小陈自幼聪明活泼，却因长辈的疏忽不幸失去听觉，从此生活在一片寂静之中，漫画也成了陪伴他的唯一伙伴。成年后，他凭着兴趣走上漫画创作之路，可作品始终跟不上时代，退稿和滞销几乎成了常态。面对社长的责难，社长最终还是决定给他一次机会，把自己精心策划的“亡命鸳鸯”系列交给小陈继续创作。
创作期间，小陈结识了在夜总会上班的女孩仙人掌。两人的初次相遇并不愉快，接连不断的误会让彼此的矛盾逐渐加深，小陈甚至把这个“女对头”画进了自己的漫画。随着相处日久，他们慢慢看清了对方的心意。然而，这段感情仍要面对接踵而来的考验。
