《十二猴子》讲述了公元2035年的一场人类浩劫：一种由12只猴子军研制的病毒席卷全球，绝大多数人因此丧生，幸存者只能躲进阴暗的地下世界苟延残喘。为了查明12只猴子军的来历，科学家决定派人穿越时光，回到1996年展开调查。
囚徒詹姆斯·科尔（布鲁斯·威利斯 Bruce Willis 饰）被选为志愿者，却因意外回到了1990年。当他向人们讲述未来的灾难时，非但无人相信，反而被当作精神病患者抓了起来，并由医生凯瑟琳·雪莉（玛德琳·斯通 Madeleine Stowe 饰）诊断为精神分裂症。在病友杰弗里·戈因斯的帮助下，科尔成功逃脱并返回未来。由于仍未查清12只猴子军的真正来历，他再次被派往1996年。
这一次，科尔发现12只猴子军的起源地位于费城，于是找到了凯瑟琳。两人携手追查这一神秘组织的真相，并共同踏上了一段充满未知与危险的冒险旅程。
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