狄仁杰之降魔咒讲述了狄仁杰任大理寺丞期间调查一宗离奇案件的故事。当地一名退休官员蒋别驾遭人抢劫并被杀害，临死前还在地上写下降魔咒，声称魔鬼将会降临，杀死真凶为自己报仇。
调查中，狄仁杰从蒋别驾的妻子口中得知，半个月前，孙驼背曾神神秘秘地来到店里寻找老板，老板随后秘密接见了他，并花二两千银子买下一批宝贝。蒋别驾之后对外宣称这些宝贝是祖传之物，四处寻找买家，而那批宝贝也在案件中被凶手一并抢走。
狄仁杰立即前往调查孙驼背，却发现孙驼背已经惨死家中，屋内同样留下了被盗的痕迹。随着进一步查访，狄仁杰得知孙驼背曾因沉迷赌博而家道中落，最终孑然一身。半个月前，他突然声称自己发了财并还清了赌债，可没过多久便又将银子输得一干二净。然而，蒋别驾死后没几天……
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