《新十字街头》讲述了设计师杨少（刘若英 饰）的故事。她在美国奋斗多年，事业有成，纽约律师史蒂夫（爱伦·希克 饰）也一直为她的才华倾倒。父亲去世后，杨少回到上海奔丧，期间偶然遇见老赵的儿子赵铭（赵劲 饰）。初来乍到、对上海并不熟悉的她，在赵铭的帮助下解决了许多难题，对他充满感激。
赵铭和好友黄毛（蔡满寿 饰）正筹划开办一家新型娱乐场，杨少母亲留下的祖宅地理位置十分合适。然而，杨少一心想卖掉房子返回美国，赵铭因此始终难以开口。与此同时，杨父生前好友的女儿玲玲（黄奕 饰）是赵铭的女友，她拜托杨少帮忙办理出国手续。就在这时，史蒂夫专程从美国飞来向杨少求婚，但杨少的心早已被赵铭占据。面对爱情、亲情与人生选择，她再次站在了新的“十字街头”。
