《芳心谋杀案》改编自20世纪40年代美国发生的一起真实案件。费尔南德兹（杰瑞德·莱托 Jared Leto饰）是一名惯于行骗的职业骗子，他通过“寂寞芳心交友俱乐部”结识了护士贝克（萨尔玛·海耶克 Salma Hayek饰），原本打算骗走她的钱财。得知贝克只是靠救济金生活的穷人后，费尔南德兹认为她没有利用价值，便准备结束这段关系。然而，贝克早已深深爱上了他，不仅愿意继续留在身边，还陪着他四处行骗。
凭借熟练的骗术，费尔南德兹不断博取不同女性的欢心，而他与这些女人之间真假难辨的纠葛，也让贝克的嫉妒与占有欲愈发失控。她常常怀着复杂而扭曲的心情，将那些受骗的女子杀害。最终，死在这对男女手中的无辜者超过十人，其中甚至包括一名已经为费尔南德兹生下孩子的女人。随着案件不断升级，这对沾满鲜血的情侣引起警方紧急追捕，恢恢法网正一步步逼近。
